I(mmunologisches)-Labor

mTORC1 – ein zentraler Schalter in der Aufrechterhaltung der epidermalen Homöostase und seine Deregulation in inflammatorischen Dermatosen

Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmalig zeigen, dass der mTORC1 (mechanistic target of rapamycin) Signalweg in psoriatischer Haut dereguliert ist und einen zentralen Regulationspunkt bei der Kontrolle des epidermalen Gleichgewichts darstellt. In Keratinozyten der Basalschicht ist mTORC1 aktiv und trägt zur Kontrolle der Proliferation bei, während die Differenzierung blockiert wird. Wenn Zellen das proliferative Kompartiment verlassen, wird mTORC1 abgeschaltet und Differenzierung ermöglicht. Unter entzündlichen Bedingungen hingegen ist mTORC1 konstant aktiviert. Dies blockiert die geordnete Zellreifung, induziert massive Proliferation und hat letztendlich die typischen, psoriatischen Hautveränderungen zur Folge. Erste Daten zeigen auch, dass mTOR ein potentielles Target zur topischen Psoriasis-Therapie darstellen kann. Gegenwärtig untersuchen wir, durch welche Mechanismen, die mTORC1-Aktivität in den einzelnen Hautschichten reguliert wird und wollen epidermale Effektoren von mTORC1 identifizieren und funktionell untersuchen.

Funktion & Regulation der LRRC8A-Ionenkanal-Familie bei gesunder und gestörter Differenzierung von Hautzellen

Interessanterweise treten entzündliche Hauterkrankungen vor allem an mechanisch-belasteten Körperregionen auf. Psoriasis zeigt sich z.B. häufig an den Ellenbogen, während atopische Dermatitis eher in den Armbeugen auftritt. Daher untersuchen wir Moleküle, die auf solche mechanischen Reize und Änderungen der zellulären Architektur reagieren können. Wir konnten zeigen, dass der volumen-regulierten Anionenkanals LRRC8 (leucin-rich repeat channel) in inflammatorischen Dermatosen massiv dereguliert ist und während der epidermalen Reifung differentiell exprimiert wird. Da LRRC8A darüber hinaus auf mechanische Reize reagieren kann, untersuchen wir inwieweit Änderungen der Zellarchitektur während des epidermalen Reifungsprozesses mechanische Signale darstellen, welche zur Aktivierung von LRRC8A führen. Besonderer Fokus liegt auf der Identifizierung der vermittelnden Signalmechanismen und erwarten Hinweise, ob sich der Kanal als anti-entzündliches Target eignet und der Einsatz von LRRC8A-Agonisten als anti-psoriatische Therapiestrategie sinnvoll ist.