Molekulare Mechanismen der cAMP-vermittelten Tyrosinphosphorylierung der Rezeptoren für EGF und NGF – Modulation der Zellproliferation/-differenzierung durch cAMP

In einer Vielzahl von Zellen, insbesondere neuronalen Ursprungs, aber auch z. B. in Hepatozyten, sind G_s-Protein-gekoppelte Rezeptoren Schlüsselregulatoren der Zellproliferation, Differenzierung und Zellüberleben. Ferner sind sie in zahlreiche biologische Prozesse wie Karzinogenese, Lernen und Gedächtnisbildung involviert. Die diesen Rezeptoren nachgeschalteten und für die oben genannten biologischen Prozesse wichtigen Signalkaskaden beinhalten die Aktivierung der Adenylatzyklase und damit die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ([cAMP]_i). Der Aktivierung der p44/42-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (ERK1/2)-Signalkaskade in Folge der Erhöhung der [cAMP]_i scheint dabei eine wichtige Rolle zuzukommen.

Wie und welche der bekannten intrazellulären cAMP-Effektoren (Epacs, Proteinkinasen A, Ionenkanäle) die vielfältigen Wirkungen von [cAMP]_i vermitteln, ist jedoch noch weitgehend unbekannt. Kürzlich wurden Effektor-spezifische, membrangängige cAMP-Analoga entwickelt, die entweder selektiv PKA oder Epacs aktivieren. Epac-spezifische cAMP-Analoga hemmen den Einbau von radioaktivem Thymidin, einem Mass für die DNA-Synthese, in neuroendokrine PC12-Zellen. Den gegenteiligen Effekt haben cAMP-Analaoga, die selektiv Proteinkinase A aktivieren. Das PKA-selektive cAMP-Analog induziert eine ERK1/2-Aktivierung, während Epac-selektive cAMP-Analoga diesbezüglich weitgehend inaktiv sind. Im Rahmen dieses Projektes sollen neue Effektormechanismen von [cAMP]i charakterisiert werden.

Ansprechpartner: Priv.-Doz. Dr. Dr. Albrecht Piiper
Medizinische Klinik 1  Biomed.Forschungslabor
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität

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