Labor für Molekulare Genetik

Im Labor für Molekulare Genetik gehen wir der Frage nach, ob und auf welche Art genetische Variationen die Entstehung und Ausprägung neuropsychiatrischer Störungen beeinflussen, insbesondere von Autismus Spektrums Störungen, ADHS, Störung des Sozialverhaltens und Angststörungen. Wir analysieren unter anderem wie häufige und seltenen genetische Marker wie z.B. Einzelnukleotid- und Genkopievarianten oder wie epigenetische Muster das Risiko und die Ausprägung der jeweiligen Störungen beeinflussen. Um die funktionellen Aspekte potentieller Risikofaktoren weiter zu verstehen, untersuchen wir deren mechanistische Effekte im neuronalen Zellmodell. Unser Ziel ist es, durch die Integration von Erkenntnissen aus dem neuronalen Zellmodell und den genetischen Markern der Patienten und Patientinnen, ein umfassenderes Modell der zugrundeliegenden Pathomechanismen zu generieren, welches letztendlich der Identifikation und Charakterisierung klinisch relevanter Biomarker dient.

Yousaf A, Waltes R, Haslinger D, Klauck SM, Duketis E, Sachse M, Voran A, Biscaldi M, Schulte-Rüther M, Cichon S, Nöthen M, Ackermann J, Koch I, Freitag CM, Chiocchetti AG. Quantitative genome-wide association study of six phenotypic subdomains identifies novel genome-wide significant variants in autism spectrum disorder. Transl Psychiatry. 2020 Jul 5;10(1):215. https://doi.org/10.1038/s41398-020-00906-2

Doan RN, Lim ET, De Rubeis S, Betancur C, Cutler DJ, Chiocchetti AG, Overman LM, Soucy A, Goetze S; Autism Sequencing Consortium, Freitag CM, Daly MJ, Walsh CA, Buxbaum JD, Yu TW. Recessive gene disruptions in autism spectrum disorder. Nat Genet. 2019 Jul;51(7):1092-1098. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0433-8

Waltes R, Freitag CM, Herlt T, Lempp T, Seitz C, Palmason H, Meyer J, Chiocchetti AG. Impact of autism-associated genetic variants in interaction with environmental factors on ADHD comorbidities: an exploratory pilot study. J Neural Transm (Vienna). 2019 Dec;126(12):1679-1693. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02101-0

Haslinger D, Waltes R, Yousaf A, Lindlar S, Schneider I, Lim CK, Tsai MM, Garvalov BK, Acker-Palmer A, Krezdorn N, Rotter B, Acker T, Guillemin GJ, Fulda S, Freitag CM, Chiocchetti AG. Loss of the Chr16p11.2 ASD candidate gene QPRT leads to aberrant neuronal differentiation in the SH-SY5Y neuronal cell model. Mol Autism. 2018 Nov 6;9:56. https://doi.org/10.1186/s13229-018-0239-z 

Chiocchetti AG, Yousaf A, Bour HS, Haslinger D, Waltes R, Duketis E, Jarczok T, Sachse M, Biscaldi M, Degenhardt F, Herms S, Cichon S, Ackermann J, Koch I, Klauck SM, Freitag CM. Common functional variants of the glutamatergic system in Autism spectrum disorder with high and low intellectual abilities. J Neural Transm (Vienna). 2018 Feb;125(2):259-271. https://doi.org/10.1007/s00702-017-1813-9 . Epub 2017 Nov 16.

Chiocchetti AG, Haslinger D, Stein JL, de la Torre-Ubieta L, Cocchi E, Rothämel T, Lindlar S, Waltes R, Fulda S, Geschwind DH, Freitag CM. Transcriptomic signatures of neuronal differentiation and their association with risk genes for autism spectrum and related neuropsychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016 Aug 2;6(8):e864. https://doi.org/10.1038/tp.2016.119

Waltes R, Chiocchetti AG, Freitag CM. The neurobiological basis of human aggression: A review on genetic and epigenetic mechanisms. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Jul;171(5):650-75. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32388

Chiocchetti AG, Kopp M, Waltes R, Haslinger D, Duketis E, Jarczok TA, Poustka F, Voran A, Graab U, Meyer J, Klauck SM, Fulda S, Freitag CM. Variants of the CNTNAP2 5' promoter as risk factors for autism spectrum disorders: a genetic and functional approach. Mol Psychiatry. 2015 Jul;20(7):839-49. https://doi.org/10.1038/mp.2014.103

Die Liste der jeweiligen Publikationen ist über Researchgate oder pubmed unter den Namen der jeweiligen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einzusehen.

• EU gefördertes Projekt AIMS-2-TRIALS zur Entwicklung maßgeschneiderter Therapien bei Personen mit Autismus Spektrum Störungen

• Funktionelle Analyse von Autismus assoziierten QPRT Deletionen im 16p11 Locus.

• Validierung und Charakterisierung von Genkopiepolymorphismen bei Autismus in einer deutschen Kohorte.

• Genomweite Assoziation von häufigen Polymorphismen mit autistischen Phänotypen: eine systembiologische Studie.

• Varianten von Genen des glutamatergen Systems als Risikofaktoren bei ASD.

• EU-gefördertes Projekt FemNAT-CD: Erforschung von Störungen des Sozialverhalten;  Genetische und epigenetische Marker als Risikofaktoren für Störungen des Sozialverhaltens bei Mädchen.

• Induzierte Pluripotente Stammzellen als in-vitro Modellsystem der neuronalen Entwicklung

• Charakterisierung von genetischen Varianten des mit neuropsychiatrischen Störungen assoziierten MAOA Promoters während der neuronalen Differenzierung.

• ADHD Gen-Umwelt Interaktionsstudie.

• BMBF gefördertes Projekt STAR “Self-Injury: Treatment, Assessment, Recovery”. Teilprojekt zur Identifikation von genetischen Risikofaktoren bei selbstverletzendem Verhalten.

• LOEWE gefördertes Projekt CePTER (Center for personalized and translational epilepsy research) Teilprojekt zur Identifikation und funktionellen Charakterisierung von genetischen Mutationen bei Epilepsie

• BMBF gefördertes Projekt „RAISE-GENIC“ (Rationale antiepileptische Arzneimittelauswahl durch Kombination von Gen-Netzwerk und IKT-Analysen)

• Etablierung einer Bioinformatik-Pipeline MAGNET (Mapping the genetics of neuropsychiatric traits to the molecular NETworks of the human brain) zum besseren Verständnis der genetischen Ätiologie eines neuropsychiatrischen Merkmals

Eine der häufigsten Genkopiepolymorphismen bei Autismus liegt auf Chromosom 16p11.2 und betrifft ~25 Gene. Durch Daten aus früheren Studien konnten wir zeigen, dass eines dieser Gene, nämlich QPRT (Quinolinat-Phosphoribosyltransferase), eine zentrale Rolle während der neuronalen Entwicklung spielt. In dieser Studie untersuchen wir den molekulargenetischen Effekt von QPRT auf die neuronale Entwicklung, um so ein besseres Modell der Ätiologie von Autismus zu erhalten. Dieses Projekt wird teilweise in Kollaboration mit Gilles Guillemin und Edwin Lim der Macquarie Universität Sydney, Australien durchgeführt.

Weitere Informationen: Denise.Haslinger[at]kgu.de

Genkopiepolymorphismen, insbesondere Deletionen, betreffen bei Patienten mit Autismus häufiger Regionen mit Genen als bei gesunden Kontrollen. Wir wollen in unserer Kohorte diesen Befund replizieren und de-novo Duplikationen und Deletionen in Bezug auf das klinische Erscheinungsbild genauer untersuchen. Hierbei können wir auf eine deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurückgreifen, die in jahrelange enger Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken deutschlandweit rekrutiert wurden.  

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti[at]kgu.de

Häufige genetische Varianten erklären bis zu 50% des genetischen Risikos bei Autismus. Bisher ist allerdings unklar in welchem Ausmaß diese Varianten auch die Ausprägung von autistischen Phänotypen beeinflussen und welche biologischen Netzwerke hierbei besonders relevant sind. In dieser genomweiten Studie testen wir häufige Einzelnukleotidpolymorphismen auf Assoziation mit klinischen Maßen der Autismusdiagnostik und identifizieren die zugrundeliegenden Gene. Bioinformatische und graphentheoretische Analysen ermöglichen uns die Identifikation spezifischer Prozesse. Hierbei greifen wir auch auf unsere deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurück, und betonen hier auch die jahrelange enge Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken.Die Analyse und Validierung der Ergebnisse erfolgt in Daten des Autismus Genom Projekt und der SFARI Autismus Initiative.

Weitere Informationen: Afsheen.Yousaf[at]kgu.de

Varianten in Genen, die für Proteine des glutamatergen Signalweges kodieren, werden als Risikofaktoren für Autismus diskutiert. Ebenso greifen wir hierfür auf unsere deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurück, und bedanken uns für die jahrelange enge Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken. Ziel dieser Studie ist es, die modulatorische Wirkung von häufigen genetischen Polymorphismen in diesen Genen bei Autismus-spezifischen klinischen Merkmalen zu untersuchen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti[at]kgu.de

Unsere Klinik führt aktuell eine europaweite Studie zur Erforschung von Störungen des Sozialverhaltens bei Mädchen durch. Besonderer Fokus dieser Untersuchung liegt in der Emotionsverarbeitung, Neurobiologie und Therapie von Störungen des Sozialverhaltens (SSV). Dieses Störungsbild kann die Entwicklung und das Befinden von betroffenen Kindern und Jugendlichen sowie deren Familien, Betreuer und Lehrer negativ beeinflussen. Jedoch haben sich bisherigen Forschungen zumeist auf die Untersuchung von Ursachen, Verlauf und Behandlungsoptionen bei Jungen mit SSV konzentriert. Auch wenn SSV häufiger bei Jungen als bei Mädchen vorkommen, leiden auch etwa ein bis drei Prozent der Mädchen daran, wobei die Anzahl von Mädchen mit SSV in westlichen Gesellschaften wie der EU in den letzten Jahren deutlich gestiegen ist. An der groß angelegten Studie beteiligen sich insgesamt 17 Forschungsinstitute aus acht EU-Staaten. Ziel der Studie ist es, Störungen des Sozialverhaltens besser zu verstehen, sowie mögliche Unterschiede zwischen Jungen und Mädchen mit SSV und gesunden Kontrollprobanden heraus zu finden, um verbesserte Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.

Das molekulargenetische Labor untersucht hierbei welche genetischen und epigenetischen Faktoren bei Mädchen das Risiko für Störungen des Sozialverhaltens (SSV) beeinflussen und ob diese mit den beschriebenen Risikofaktoren für Jungen übereinstimmen. Wir untersuchen zum einen den Effekt von Umweltfaktoren wie Rauchen in der Schwangerschaft in Interaktion mit bekannten genetischen Varianten als Ursache für SSV. Zum anderen suchen wir genomweit nach Mustern differenzieller Methylierung von DNA (Epigenetik) in Patientinnen und gesunden Mädchen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti[at]kgu.de

Um die Entwicklung von humanen Neuronen untersuchen zu können, und um insbesondere die neuronale Entwicklung einer spezifischen Person nachbauen zu können, greifen wir auf induzierte pluripotente Stammzellen zurück. In enger Zusammenarbeit mit der Klinik für Psychiatrie bauen wir zurzeit eine standardisierte Pipeline auf, um genau dies in Zukunft auch experimentell nutzen zu können. Ziel ist es, die Entwicklung glutamaterger und dopaminerger Neuronen von Studienteilnehmern mit vermutlich krankheitsrelevanten Genveränderungen zu studieren, um so den Pathomechanismus zu verstehenund neue Erkenntnisse für die Entwicklung personalisierter Therapien zu gewinnen.

Weitere Informationen: Denise.Haslinger[at]kgu.de

MAOA ist das zentrale Abbauenzym von Serotonin, Dopamin und Norepinephrin. Sequenzwiederholungen im Promoter von MAOA erhöhen die Expression des Gens und sind mehrfach im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Störungen beschrieben. Der funktionelle Effekt der Anzahl der Wiederholungen ist aber bisher nicht eindeutig in der Literatur belegt und es ist nicht klar, ob und wann diese Varianten während der neuronalen Entwicklung eine Rolle spielen. Wir untersuchen deshalb in dieser Studie die Aktivität des Promoters während der neuronalen Differenzierung in humanen neuronalen Zellen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti[at]kgu.de

Sowohl genetische Risikofaktoren als auch umweltbedingte Risikofaktoren für ADHS sind bereits bekannt. Bisher aber wenig erforscht ist die Interaktion von beiden Faktoren. Hier untersuchen wir, wie bereits beschriebene Faktoren wie Rauchen oder Alkoholkonsum während der Schwangerschaft durch ADHD- oder Autismus-assoziierte genetische Varianten beeinflusst werden und das Risiko für ADHD und ADHD-spezifische Begleiterkrankungen verändern.

Weitere Informationen: Regina.Waltes[at]kgu.de

Das STAR Projekt hat es sich zum Ziel gesetzt jene Faktoren zu identifizieren die zum Risiko, Prävention oder zur Genesung bei nicht-suizidalem selbstverletzenden Verhalten beitragen. Das Molekulargenetische Labor beschäftigt sich hierbei mit den genetischen Faktoren die das Belohnungssystem und das Schmerzsystem im Gehirn beeinflussen können. Wir testen im speziellen ob Varianten der relevanten Genen mit dem Verhalten und dem Therapieerfolg im Zusammenhang stehen könnten.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti[at]kgu.de

Im Rahmen des CePTER Forschungsverbundes geht es um die Verbesserung des Therapieerfolges bei Epilepsien im Sinne der precision medicine, also der Entwicklung einer personalisierten und nach Möglichkeit krankheitsmodifizierende statt nur symptomatischen Behandlung. Wir nutzen in unserem Teilprojekt Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation um relevante Mutationen bei Epilepsien zu identifizieren und untersuchen deren Effekt funktionell im neuronalen Zellmodell. Insbesondere interessiert uns hierbei die Rolle des Gens DEPDC5, welches sowohl mit Epilepsie als auch mit Autismus Spektrum Störungen im Zusammenhang steht.

Weitere Informationen: Mattson.Jones[at]kgu.de

Im Rahmen des RAISE-GENIC Forschungsverbundes geht es darum, Faktoren zu identifizieren, die eine Arzneimittel- Therapie mit den besten Erfolgsaussichten für die einzelnen Epilepsie-Patienten/-innen durch eine individualisierte Auswahl an Anti-Epileptika ermöglicht. In unserem Teilprojekt analysieren wir RNA-Expressionsdaten von Betroffenen und führen die bioinformatische Auswertung der Transkriptom-Netzwerke und deren Aufarbeitung für die Big-Data Analysen durch.

Weitere Informationen: Andreas.Geburtig-Chiocchetti[at]kgu.de

MAGNET wurde von uns entwickelt, um Phänotyp- und Genotyp-Beziehungen zu charakterisieren und signifikant assoziierte Varianten zu identifizieren. Varianten können anschließend auf ihre jeweiligen Gene abgebildet und umfassende Informationen über ihre Funktion und regulierten Pfade bereitgestellt werden. Durch die Implementierung von Genexpressionsdaten können weiterhin assoziierte Gene den Entwicklungsstadien im menschlichen Gehirn zugeordnet und später auf Netzwerkebene dargestellt werden, um ihre Interaktion zu identifizieren.

FP7 EU-Project FemNAT-CD No no. 602407 an Christine M. Freitag, (Exp 02 2018)

IMI2 AIMS-2-TRIALS to Christine M. Freitag, Christine Ecker, Andreas G. Chiocchetti [Koordinator Declan Murphy UK]

LOEWE CEPTER an Andreas G. Chiocchetti und Karl Martin Klein  [Koordinator Felix Rosenow, Neurologie Uniklinikum Frankfurt]

RAISE-GENIC an Andreas G. Chiocchetti
[Koordinator Felix Rosenow, Neurologie Uniklinikum Frankfurt]

BMBF Projekt STAR; Teil Projekt STAR-NEURO to Christian Schmal, Subtask to Andreas G. Chiocchetti [Koordinator Paul Plener, Ulm]

Paul und Cillie Weill Nachwuchsforscherpreis 2016 an AG Chiocchetti.