Molekulare Toxinologie

Wissenschaftlicher Hintergrund

Gifttiere wie Schlangen, Skorpione und Spinnen setzen zu Ihrer Verteidigung oder zum Beutefang Gifte ein, die ein komplexes Gemisch aus Peptiden und Proteinen darstellen. Diese Gifte zeichnen sich durch eine hohe Spezifizität für Strukturen des peripheren Nervensystems aus. Daher gewinnen diese Gifte für die neuropharmakologische Forschung und die Entwicklung neuartiger, therapeutischer Wirkstoffe zunehmend an Bedeutung. Aber auch in marinen Ökosystemen finden sich zahlreiche Organismen, deren Giftsekrete eine bisher kaum erschlossene Quelle neuer und hochselektiv wirkender Peptide bilden.

Marine Kegelschnecken (Conus spp.) sind mit einem hochspezialisierten Giftapparat ausgestattet.

Der Giftapparat

Dieser besteht aus einer Giftblase, einem Giftdrüsenschlauch sowie einem Radulasack, in welchem pfeilähnliche Radulazähne gebildet werden. Mit ihrer Hilfe wird das Gift in die Beute (Würmer, andere Schnecken oder Fische) injiziert, was innerhalb weniger Sekunden zur deren Lähmung führt. Man geht davon aus, dass jede einzelne Kegelschneckenart im Laufe der Evolution ihren individuellen „Toxin-Cocktail“ aus mehr als 200 unterschiedlichen Conopeptiden entwickelt hat, was bei etwa 700 bekannten Arten zu einer enormen Vielfalt von über hunderttausend spezifischen Peptiden geführt haben könnte.

Bisher sind allerdings nur etwas mehr als 4.000 Conopeptide beschrieben worden (Quelle: „Conoserver“; www.conoserver.org). Conopeptide bestehen aus einer Kette von 10 bis 40 Aminosäuren und sind durch Disulfidbrücken intramolekular stabilisiert, was zu einer komplexen Raumstruktur führt und die Grundlage ihrer physiologischen Spezifität darstellt.

Sie zeichnen sich durch ihre spezifische Wirkung als Antagonisten an Ionenkanälen sowie neuronalen und neuromuskulären Rezeptoren aus. Die hohe Selektivität einzelner Conopeptide gegenüber Strukturen des Nervensystems macht sie zu vielversprechenden Substanzen für die neuro-pharmakologische Forschung und für die Entwicklung spezifischer Therapeutika, wie z. B. in der Schmerztherapie. So wird ein Conopeptid (Ziconotid, Handelsname „Prialt“) erfolgreich als Alternative zu Morphin in der Therapie chronisch-neuropathischer Schmerzen eingesetzt. So zeigten einige Studien, dass Kegelschneckengifte Peptide mit einer hohen Affinität gegenüber nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) beinhalten können.

Wissenschaftliche Zielsetzung

Ziel der Untersuchungen ist die Identifizierung spezifischer Antagonisten neuronaler Acetylcholinrezeptoren für die neuropharmakologische Forschung als Grundlage für die Entwicklung neuartiger Therapeutika. Auf molekularer Ebene werden Transkriptom und Proteom des Giftdrüsenapparates von bisher noch wenig untersuchten Kegelschneckenarten analysiert und funktionell mittels elektrophysiologischer Untersuchungen validiert. Anhand der abgeleiteten Peptidsequenzen sollen geeignete Kandidaten für die Synthese neuartiger Wirkstoffe identifiziert werden.