Forschung

ACO/ARO/AIO-18.1

Kurzzeit-Radiotherapie versus Radiochemotherapie, gefolgt von konsolidierender Chemotherapie und selektivem Organerhalt für Patienten mit MRT-definierten intermediären und Hoch-Risiko-Rektumkarzinom Eine randomisierte Phase III-Studie der German Rectal Cancer Study Group

Studiendesign:Prüferinitiierte, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie

Population: Patienten mit lokal Patienten mit MRT-definierten intermediären und Hoch-Risiko-Rektumkarzinom UICC (Phase II-III)

Primäres Endpunkt: Der primäre Endpunkt dieser Studie, der Organerhalt, ist wie folgt definiert: Überleben mit intaktem Enddarm, keine radikale Operation (im Sinne einer totalen mesorektalen Exzision, TME), kein Stoma. Demgemäß wird der primäre Endpunkt, Organerhalt, nicht erreicht, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt: Tod, eine radikale TME-Operation (nicht jedoch eine lokale Exzision, R0), die nach Randomisierung, während der TNT, beim  Restaging in der 22.-24. Woche nach TNT-Beginn bei Nicht-Erreichen einer kompletten Remission durchgeführt wird oder als Salvage-TME bei lokoregionärem Wiederwachstums nach initialer, klinischer Komplettremission notwendig ist, oder Notwendigkeit eines Stomas (nicht-rekonvertiertes protektives Stoma innerhalb von 6 Monaten nach TNT oder Stoma, das wegen Toxizität oder schlechter Funktion erforderlich ist). Als Event zählt dabei das Ereignis, das zuerst auftritt.
Die Studien-Hypothese lautet, dass sich die Rate an Organerhalt nach 3 Jahren von 30% im Kontrollarm auf 40% im experimentellen Arm verbessern wird (Hazard Ratio von 0,76). Bei einer Power von 90% und einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 5% beträgt die Stichprobengröße, die erforderlich ist, um einen statistisch signifikanten Unterschied zu erhalten, insgesamt 702 Patienten (564 Ereignisse).

Sekundäre Endpunkt:

• Krankheitsfreies Überleben
• Rate an klinischer Komplettremission (cCR) nach TNT
• Rate der sofortigen TME nach TNT
• Kumulative Inzidenz des lokoregionären Wiederwachstum nach cCR
• Rate an Salvage Operationen (LE / TME mit oder ohne APR / Stoma) nach lokoregionärem Wiederwachstum
• Kumulative Inzidenz von Lokalrezidiven nach radikaler (Salvage) Operation
• Postoperative Komplikationen nach radikaler (Salvage-) Operation
• Rate an sphinktererhaltender (Salvage-) Operation
• Pathologische TNM-Stadien 
• R0-Resektionsrate, negativ-zirkumferentielle Resektion 
• Tumorregressionsgrading nach Dworak
• Neoadjuvanter Rektumscore (NAR)
• TME-Qualität gemäß den MERCURY Kriterien
• Akut- und Spättoxizität entsprechend NCI CTCAE V.5.0
• Lebensqualität und funktionelle Langzeit-Ergebnisse nach Behandlungsarm und chirurgischen Eingriffen / Organerhalt
• Kumulative Inzidenz von Fernmetastasen
• Gesamtüberleben
• Translational/ Biomarkeruntersuchungen

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten mit histologisch gesichertem primären Rektumkarzinom 0-12 cm oberhalb der Anokutanlinie, gemessen mit starrem Rektoskop
• Staging durch hochauflösendes Dünnschicht-MRT des Beckens als obligate Verfahren für das lokale TN-Staging
• MRT-definierte Einschlusskriterien (mindestens eines der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein):
  - jedes cT3, falls der Abstand des distalen Tumorrandes weniger als 6 cm zur Anokutanlinie beträgt oder       
  - cT3c/d im mittleren Drittel des Rektums (≥ 6-12 cm), d.h. Ausdehnung des Tumors ins mesorektale Fettgewebe von mehr als 5 mm (entspricht >cT3b)
  - jedes cT3 mit eindeutigen MRT-Kriterien für cN+,
  - jedes cT4
  - jedes T im mittleren / unteren Rektumdrittel mit klar definierten MRT-Kriterien für N+
  -mrCRM+ (≤1mm), oder
  - Extramurale Gefäßinvasion (EMVI+)                    
• Transrektale endoskopische Ultraschalluntersuchung wird nur durchgeführt, falls die MRT einen frühen cT1-2 im unteren Rektumdrittel oder einen frühen cT3a/b-Tumor im mittleren Rektumdrittel nicht verlässlich ausschließt
• Spiral-CT des Abdomens und Thorax zum Ausschluss von Fernmetastasen
• Alter mindestens 18 Jahre; keine obere Altersgrenze
• ECOG Performance Status ≤1
• Adäquate Knochenmark-, Leber-, Nierenfunktion: Leukozyten ≥ 3.000/mm^3, Neutrophile > 1.500/mm^3, Thrombozyten > 100.000/mm^3, Hämoglobin ≥ 9 g/dl, Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, SGOT (ASAT), SGPT (ALAT), alkalische Phophatase ≤ 3 x obere Normwertgrenze, Adäquate Serumkreatinin ≤ 1,5 x obere Normwertgrenze
• Schriftliches Einverständnis des Patienten

Ausschlusskriterien:

• Kaudaler Tumorpol mehr als 12 cm von der Anokutanlinie, gemessen mit dem starren Rektoskop
• Fernmetastasen (auszuschließen mittels CT Abdomen/Thorax)
• Vorherige antineoplastische Therapie des Rektumkarzinoms
• Vorherige Bestrahlung im Becken
• Ausgedehnte Operation in den letzten 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie
• Schwangere oder stillende Frauen bzw. geplante Schwangerschaft innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Studientherapie
• Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, effektive Verhütungsmaßnahmen der Kontrazeption (gemäß Standard des jeweiligen Zentrums) während der Behandlung und für 6 Monate danach auszuüben (geeignete Methoden sind: orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder Barrieren in Verbindung mit einen spermiziden Gel)
• Gleichzeitige Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb   von 30 Tagen vor Einschluss in die Studie
• Vorheriger oder andauernder Drogen-, Medikamenten- oder Alkoholmissbrauch
• Gleichzeitige Therapie mit anderen antineoplastischen Mitteln
• Unkontrollierte schwerwiegende Erkrankungen, einschließlich neurologische oder psychiatrische Störungen (inkl. Demenz und Anfallsleiden), aktive, nicht kontrollierbare Infektion, aktive disseminierte Gerinnungsstörung   
• Klinisch signifikante kardiale Erkrankung (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina, Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn
• Vorherige oder begleitende bösartige Tumorerkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Aufnahme in die Studie (Ausnahmen: nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Zervixkarzinom im Stadium FIGO 0-1, wenn der Patient kontinuierlich rezidivfrei ist).
• Bekannte allergische Reaktionen gegenüber der Studienmedikation
• Bekannter Dehydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) - Mangel      
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geographische Faktoren, die möglicherweise die Bereitschaft behindern könnten, die Anforderungen des Studienprotokolls und der Nachsorge zu erfüllen