Strahlenbiologische Grundlagenforschung

Eine Überexpression des Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAP) Survivin ist in Tumoren mit einer Therapieresistenz und schlechten Prognose korreliert. Dabei stellt Survivin einen Radioresistenzfaktor dar, der eine DNA-Schadensantwort durch eine direkte Interaktion mit der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Domäne der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs) zu vermitteln vermag. Basierend auf umfangreichen molekularbiologischen Untersuchungen wurde das Modell eines Heterotetramer-Survivin-DNA-PKcs-Komplexes entwickelt, welches eine Konformationsänderung mit erhöhter enzymatischer Aktivität, veränderter Substratspezifität und den Nachweis von differentiell regulierten Phosphopeptiden und Proteinen beinhaltet. Ziel des Projektes ist eine detaillierte Analyse funktioneller Eigenschaften ausgewählter Survivin-DNA-PKcs-abhängiger Phosphorylierungsstellen und Proteine sowie weitere Interaktionspartner zu identifizieren. Darüber hinaus soll die Frage beantwortet werden, ob die Survivin-DNA-PKcs-Interaktion medikamentös angreifbar ist. 

Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Förderkennzeichen RO 2464/4-1. Laufzeit: 01. 01. 2023 - 31. 12. 2025.

• Güllülü Ö, Hehlgans S, Mayer B, et al. A spatial and functional interaction of a heterotetramer Survivin-DNA-PKcs complex in DNA damage response. Cancer Res 2021;81:2304-2317.

• Hehlgans S, Petraki C, Reichert S. et al. Double targeting of Survivin and XIAP radiosensitizes 3D grown human colorectal tumor cells and decreases migration. Radiother Oncol 2013,108, 32-39.

• Gaca S, Reichert S, Multhoff G, et al. Targeting and radiosensitization of glioblastoma cells by cmHsp70.1-antibody coated and Survivin miRNA plasmid-loaded nanoparticles. J Control Release 2013, 172, 201-206. 

• Sprenger T, Rödel F, Beissbarth T, et al. Failure of down-regulation of Survivin expression following neoadjuvant chemoradiation in rectal cancer is associated with distant metastases and shortened survival. Clin Cancer Res 2011,17, 1623-31. 

• Capalbo G, Dittmann K, Weiss C, et al. Radiation-induced Survivin nuclear accumulation is linked to DNA damage repair. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, 77, 226-34.

• Rödel F, Frey B, Leitmann W, et al. Survivin antisense oligonucleotides effectively radiosensitize colorectal cancer cells in both tissue culture and murine xenograft models. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 71, 247-55.

• Rödel F, Hoffmann J, Distel L, et al. Survivin as a Radio-Resistance Factor, and Prognostic and Therapeutic Target for Radiotherapy in Rectal Cancer. Cancer Res 2005, 65, 4881-87.

Das OLCIR Konsortium (Koordinator Prof. G. Iliakis, Essen) umfasst vier Forschergruppen aus drei Institutionen (Universität Essen, Frankfurt und Rostock) und konzentriert sich auf die zelluläre Antwort auf durch ionisierende Strahlung induzierte DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs). Die grundlegende Hypothese ist, dass genetische Veränderungen die Reaktion eines Individuums oder eines Tumors auf die Strahlentherapie beeinflussen. Ein Schwerpunkt liegt hierbei auf der Rolle der Prozessierung von DSBs und der dadurch initiierten DNA-Schadensantwort (DDR). Speziell im Teilprojekt B am Standort Frankfurt/Main wird eine Nanopartikel-vermittelte Hemmung des Zielproteins Survivin, welches im Tumorgewebe stark überexprimiert ist und durch Interaktionen mit der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs) die DSB-Reparatur reguliert, untersucht und eine therapeutische Relevanz analysiert werden. Mit diesem intellektuellen Hintergrund sollen neuartige Konzepte für die Strahlenbehandlung einzelner Lungenkrebsarten entwickelt werden.

Förderung durch Zuwendungen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) im Programmrahmen des „7. Energieforschungsprogramms der Bundesregierung in der nuklearen Sicherheitsforschung und der Strahlenforschung“, Förderkennzeichen: 02NUK082B. Laufzeit: 01. 03. 2023 – 28. 02. 2027

• Güllülü Ö, Hehlgans S, Mayer B, et al. A spatial and functional interaction of a heterotetramer Survivin-DNA-PKcs complex in DNA damage response. Cancer Res 2021;81:2304-2317.

• Hehlgans S, Petraki C, Reichert S. et al. Double targeting of Survivin and XIAP radiosensitizes 3D grown human colorectal tumor cells and decreases migration. Radiother Oncol 2013,108, 32-39.

• Gaca S, Reichert S, Multhoff G, et al. Targeting and radiosensitization of glioblastoma cells by cmHsp70.1-antibody coated and Survivin miRNA plasmid-loaded nanoparticles. J Control Release 2013, 172, 201-206. 

• Rödel F, Reichert S, Sprenger T, et al. The role of survivin for radiation oncology: moving beyond apoptosis inhibition. Curr Med Chem. 2011; 18: 191-9.

• Capalbo G, Dittmann K, Weiss C, et al. Radiation-induced Survivin nuclear accumulation is linked to DNA damage repair. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, 77, 226-34.

Förderung durch Zuwendungen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) im Programmrahmen „Grundlegende FuE-Arbeiten in der nuklearen Sicherheits- und Entsorgungs- forschung zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses und zum Kompetenzerhalt“. Förderkennzeichen 02NUK086D. Laufzeit: 01. 04. 2024 - 31. 03. 2027.

• Nicolas AM, Pesic M, Engel E, et al. Inflammatory fibroblasts mediate resistance to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Cancer Cell 2022; 40:168-184 

• Nicolas AM, Pesic M, Rödel F, et al. Image-guided radiotherapy in an orthotopic mouse model of rectal cancer. STAR Protoc 2022; 3: 101749.

Förderung durch Zuwendungen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und (BMBF) im Programmrahmen „Nationale Dekade gegen Krebs“ Förderkennzeichen 01KD2206G. Laufzeit: 01. 07. 2022 - 30. 06. 2025.